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关于低分子肝素类药品的审评思考

 低分子肝素(low-molecular-weight heparin,LMWH)是一类以未分级肝素为起始物料经过分级或降解而得到的具有较低分子量的低聚糖混合物。它具有抗Xa活性,可抑制体内、体外血栓和动静脉血栓的形成,但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。
      英国药典1993版开始收载了这类品种的通则要求:重均分子量在8000以下,小于8000的级分不少于60%;抗Xa因子与抗IIa因子活性比不小于1.5。随着不同生产工艺的应用,各工艺产品体现出各自的特点,如存在着不同的末端结构、分子量及其分布、抗Ⅹa因子活性、抗Ⅱa因子活性、抗Ⅹa因子与抗Ⅱa因子活性比,其药理作用和临床适应症也有所不同。EP7.0和BP2010收载了5种不同工艺的LMWH,分别是达肝素钠(Dalteparin sodium)、依诺肝素钠(Enoxaparin sodium)、那曲肝素钙(Nadroparin calcium)、帕肝素钠(Parnaparin sodium)和汀肝素钠(Tinzaparin sodium,又名汀扎肝素)。其结构特点与制备工艺见表1。
   表1:BP2010收载的五种低分子量肝素的比较
项目
达肝素钠
那曲肝素钙
依诺肝素
帕肝素钠
汀肝素钠
重均分子量
5600-64006000
3600-50004300
3800-50004500
4000-60005000
5500-75006500
 分子量及分布
300013.0%
 2000≤15%
  200012.2-20.0%
 3000≤30%
 2000≤10%
8000 15.0%-25.0%
2000-8000  75%-95%
 2000-8000  68.0%-82.0%
3000-8000  50%-60%
2000-8000  60%-72%
 
2000-4000  35%-55%
 
 
8000 22.0%-36.0%
Xa效价(IU/mg
110210
95130
90125
75110
70120
a效价(IU/mg
35100
95130
 
 
 
AXa/Aa
1.93.2
2.54.0
3.35.3
1.53.0
1.52.5
 
非还原
末端
2-O-硫酸-α-L-艾杜糖醛酸
2-O-硫酸-α-L-艾杜糖醛酸
4-烯醇式吡喃糖醛酸盐()
2-O-硫酸-α-L-艾杜糖醛酸
2-O-硫酸-4-烯醇式吡喃糖醛酸
 
还原末端
6-O-硫酸-2,5-脱水-D-甘露醇
6-O-硫酸-2,5-脱水-D-甘露醇
15%-25%的组分含有1,6-脱水结构
2-N,6-O-二硫酸-D-氨基葡萄糖
2-N,6-O-二硫酸-D-氨基葡萄糖
硫酸化程度(双糖单位)
2.02.5
2
2
2.02.6
1.82.5
降解方法
亚硝酸降解
亚硝酸降解
  卞酯裂解
过氧化物降解
肝素酶降解
 
      BP中收载的低分子肝素均分别按细分的品种在正文中体现,目前我国也已有分类的低分子肝素制剂如那曲肝素钙注射液、依诺肝素钠注射液、达肝素钠注射液、帕肝素钠注射液等进口。所以依据仿制药必须遵循“仿制要同,质量一致、临床可替代”的原则,建议企业对照EP那曲肝素钙、达肝素钠和依诺肝素钠的要求以及国外已上市原研发厂产品,根据不同工艺、末端结构、分子量及其分布、抗Ⅹa因子活性、抗Ⅱa因子活性、抗Ⅹa因子与抗Ⅱa因子活性比对LMWH进行分类研究与完善,然后按照相应的注册分类进行申报。同时也建议对国内已上市的LMWH及制剂在一定的时间内根据其工艺等进行细分与质量标准的提高工作。
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